"SARS防治国际论坛"于2003年12月15日至16日在北京举行。本次论坛就SARS危机与公共卫生体系建设等问题进行广泛研讨，旨在总结SARS防治的经验与教训，增进国际间SARS防治合作与交流，推动我国公共卫生体系的建设，以便更好地为我国经济建设服务。以下是SARS灭活疫苗研制项目负责人尹卫东教授谈SARS灭活疫苗研制策略的演讲实录：

　　感谢卫生部和意大利的政府给我这样一个学习的机会。我今天发言的主题是SARS疫苗

　　研究的策略，我是作为国家863计划SARS疫苗项目研究的一个课题组的负责人，今天这个发言，应该说不是专业性的发言，不是一个技术性的发言，只是把我们为什么做SARS疫苗，如何做SARS疫苗，我们做SARS疫苗的主要的技术路线，向大家做一个汇报。

　　在今天这个发言之前，我想可能要跟大家先回忆一个故事，在座的可能每个人都有一个亲身的经历，就是在1988年的时候，上海的甲肝出现的那次大流行，早些时候，侯院士谈到那么多的传染病，我还是觉得应该把甲肝这个问题大家再回忆一下，我这个故事讲的就不想再往横向去讲，而是我们看到，1988年的时候，上海甲肝发生了，因为吃毛蚶发生了特大流行，在1988年，1979年我们已经发现了甲肝这个病毒，1984年我们国家分离成功，疫苗研制的时间是1989年，因为甲肝的爆发流行，进入第二个年度以后，疫苗的研究被提到议事日程，到了1991年，甲型肝炎疫苗减毒活疫苗在中国批准生产，进入了应用的阶段，到了2001年，中国自己的甲肝灭活疫苗上市，这是在中国来讲，有这样一个过程。但是讲这个故事的时候，我要提一下美国，因为我们中国突发了大规模的甲肝爆发流行以后，美国政府对甲型肝炎的重视程度是意料之中的，美国迅速的做出了回应，迅速的研制出甲肝的灭活疫苗，在90年代中期已经投放市场，而且全球范围内投放市场，到了2000年，美国19岁以下的儿童，都可以免费接种甲肝灭活疫苗。我为什么要讲这个故事，这是发生在我们身边的，今天整个会议的主题是应急的这样一个主题，对突发公共卫生事件应急的一个主题，我们回想到我们十几年前，二十年前的事和我们今年春天发生的SARS流行，有一个什么样的关系？这是整个我今天发言的一个开场白。

　　做SARS灭活疫苗怎么做，如何做？这个问题对我们来讲是一个非常重的担子。首先一个最重要的国家使命感，面对SARS问题，不是一个技术的问题，不是疫苗的问题，是一个国家问题。我们要达到什么样的目标，做疫苗的目标是什么，如何达到这样的目标，我们当时处在什么环境下，我们如何做的分析？这个策略怎么执行怎么形成，才能达到我们的目标，然后就是疫苗研究的主要的技术路线，最后我们要达到什么样的境界，什么样的条件。

　　首先介绍一下SARS疫苗紧急启动的时候，最强的动力是什么，国家紧急启动，国家利益至上，秉承国家行为，什么是国家利益，国家利益不仅是GDP的增长，某一个省的问题，某一个专项问题，是一个综合的问题，这个综合问题一定要体现在对我们国家最大的利益的获取和最小的危机解除，面对SARS这样一个大的危机，我们大家都可以清楚的看到，北京市万人空巷，这是国内，另外大家可以看到，100多个国家向中国亮红灯，这些人不能来中国，中国人不能出去，这一点，从国内和国外的环境来分析，我们国家得到了一个最大的危机，我们要把国家利益至上这个原则讲出来。

　　另外，怎么体现国家利益至上，这是一个文件，这是国家科技部的一个文件，全国防治非典指挥部，4月25号成立以后，我们在4月28号向科技部做的紧急汇报，提请了做SARS灭活疫苗研究计划，5月3号大家都知道，第一笔经费已经到帐，体现了我们国家利益至上的一个原则。我们研究疫苗的目的到底是什么？我们做某一种疫苗还是什么？我们这里明确的清楚，我们这个策略的目标，实施这个策略的目标，就是要用SARS疫苗，第一、控制发病，我们现在有很多疫苗，只要给人接种上，这个人就不会再发病，我们有很多疫苗，只要接种过，就能接近疫情。第二、控制流行，我们某一个局部地区，接种率达到一个水平，这个疾病不会再流行了，我们很多计划免疫制品在这样做。第三、消除SARS威胁，消除和消灭这样一种疾病。这次会议上，世界卫生组织专家已经提出来，他们把目标放的更远，我们如何消除这样一种疾病，要解决这样三个层次的问题，疫苗是控制传染病流行，或者疫苗是控制SARS流行最经济，最有效的手段。

　　在那个时候，刚才我讲了，我们做了一个详细的环境分析，这个环境分析，包括从国家层面去分析，包括从社会层面去分析，包括从我们老百姓的层面去分析，包括从我们控制疾病的基本需求去分析。这是一张世界卫生组织提供的一个疫苗与控制疾病流行的关系，大家可以看到，新疫苗的研发，他应该建立一个标准和规范，这只是疫苗的标准和规范。根据这样一个标准和规范，对疫苗质量进行控制，最重要要体现一个安全接种，解决因为疫苗接种所带来的负面问题，达到通过对疾病的负担进行评估，促进新疫苗的研发，这就是全球都公认的一个疫苗研发与疾病控制的这样一个关系。

　　作为我们这次SARS疫苗的研究，是全面启动了项目管理这样一个新的管理体系，在我们国家很多的企业，很多的大的工程已经开始引入这个项目管理的这个办法，这个最早发明是在美国海军，包括海湾战争，他们都采用了这样一个先进的项目管理办法，应该说这是被我们科学家采用的管理办法，在这样一个管理办法基础上，要进行环境分析，刚才我讲了，我们的环境分析，我们要进行策略选择，这个策略选择，我们有两大依据，第一个依据是科学的原则，第二个依据是需求的原则。这两个原则是互补的，是必须相辅相成的，然后我们选择了合适的策略以后，进行功能及策略的开展，就是说工作的开展，包括考虑这么几个层面的问题，第一、社会需求，第二、项目，怎么样加快这个项目的研究，第三、品质，就是质量，你怎么做出最好质量的疫苗。第四、创新。只有这四个层面，考虑全面，才能够得到竞争优势，这是得到我们国家研发方面的竞争优势，最后实施这些工程策略的时候，进行各种资源的整合。

　　为了实现这样一个策略，我们要设计一个组织结构，要进行执行，对策略进行控制和回顾。这就给大家展示的是我们在4月份，就已经组织起来的一个组织结构图。北京科兴，这是生产疫苗研发的新兴企业，它是一个主体，由中国医学科学院实验动物研究所，他们背后有医科院庞大的医学研究和技术研究体系，另外是中国的CDC，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所，这是我们国家最高级的病毒研究机构，由这三家单位，组成了大协作组，但是一个疫苗的研发，必须得到公正机构的鉴定，检定所，另外是必须经过SFDA的批准，任何人没有权利行使一个疫苗，组成这样一个框架图，实施疫苗研究的整个策略。这是组织结构，这个组织结构，也改变了过去由单一科学家来率领一个课题组进行一个体系的研究，为什么？疫苗的研究是一个很大的体系，它涉及到方方面面的专业领域，这个时候我们组成了一个大的框架的合作组，在这个合作组里面，有首席的动物学家，病毒学家，首席生产运行专家，有专题组，从国际合作，到项目，到病毒，到后勤保障，全面推动这个策略的实施。

　　疫苗的研究，绝不同于一个单纯的基础研究和应用研究项目，不仅仅是以发表几篇论文为基础，最终的目标要拿出一个产品来提供给社会，这个时候在国际组织上，有严格的规范，我现在打出来的就是我们在SARS灭活疫苗研究过程中，所遵循的由世界卫生组织提供的这一系列的规范，包括实验室的GLP的规范，包括GCP规范，包括在新的疫苗研究体系过程中，需要进行的各种规范，包括一系列实验研究相关的规范，世界卫生组织的官员走了，我们要特别感谢世界卫生组织，为什么？因为他们在4月16号宣布SARS这个病是由于冠状病毒引起，SARS病毒引起，那个时候对我们研究疫苗来讲，才可以下决心，他在4月22号，在他的网站上公布了生物安全三级实验室的管理规范，就是建设规范的手册，这么厚，那时候我们依靠应用了他这个手册，建立了我们最早，也是最大的作为疫苗研究和生产的P3实验室，每一个阶段，我们都得到了世界卫生组织在他公共信息系统里面提供的资讯，这一点对世界卫生组织应该非常的感谢。

　　这张就是任何一个疫苗的研究，都必须在如下的法规下进行。这个法规包括什么呢？包括药品注册的管理办法，包括药物非临床研究质量管理规范，包括临床研究管理规范，包括生物制品批发管理办法，大家仔细看，我打出来的这张幻灯片，有两个特点，第一个特点，所有的法规颁布不到两年时间，最早是02年底12月份颁布的，最晚在3月份颁布，03年9月份颁布，这说明什么？说明我们国家对于疫苗研制这类的新药开发有了严格的管理规范，这个严格的管理规范是与国际接轨的，因此我们SARS疫苗的研究，必须遵循这个规范，没有任何可以逾越的理由。当然我边上放了一张北京交通堵塞的照片，意思是提醒我们这些做疫苗研究的工作人员，一定要向驾驶员遵守交通规则一样，遵循国际和国内的管理规范。

　　这些管理规范最大的特点，我自己总结有这四个方面。第一个方面，你是系统性的文件申报，你做的再好，要得到国家质量管理部门的认可，你必须系统性申报，什么叫系统性申报，我做疫苗研究的每一滴水，都要有一个保证的质量。这就是系统，一直到你疫苗的成品，并不是说我拿去一批疫苗检定合格就完成了。再一个重复性的研究结果，你做的结果，必须要在中国药品生物制品检定所重复出来，可能像SARS这样的参比品，和疫苗会有更多的实验室，要重复出来才行。第三、可追溯性的研究样品，什么叫可追溯性的研究样品，你做的他是合格的产品或者样品，必须存在那儿一年或者两年以后，再拿出来进行检定，你找不到。最后一个就是研究者的证据性签名。所谓证据性签名，你每做的一个结果，因为一个疫苗的研究是一个庞大的数据体系，但是你每一个数据，都要有你这个团队，每一个课题工作者和科学家的签名，以证实他的可靠性。这是在国内也好，国际也好，它的法规的主要的要求。

　　作为SARS疫苗研究，我们已经处在了不是1988年，1989年那个现状，我们处在了一个高技术日益发展的这个现状，在这个高技术日益发展的现状，我们做SARS疫苗的研发，将得益于生物高技术的大规模的应用，所以这一点，我们很自豪，我们也很兴奋，我们得到了很多的支持，包括在遗传学方面的，对基因序列的研究，他可以通过基因测序，克隆表达，以及各种重组技术，帮助我们进行病原分析，蛋白质分析等等，再有就化学技术的应用，多肽太合成，对我们疫苗研究提供了非常好的支撑点，免疫学方面，鉴别抗原和病原起到非常好的作用。

　　病原学研究。大家都在讨论，很多人都在讲，SARS病毒是一个捉摸不定的，很多问题没有解决。这个时候，要不要做疫苗呢？要做疫苗是解决什么问题呢？我们看艾滋病，为什么疫苗还没有做出来，因为病毒本身不断的变异性，我们看脊髓灰质炎减毒株变异限制了疾病的消除，甲肝疫苗，目前为止没有基因工程的甲肝疫苗，基因表达实现全病毒的空间机构，SARS是什么样子的呢？这一点我就结合我们SARS疫苗结合里面，穿插一些技术方面的数据。首先看一个SARS的发病机理？SARS到底是一个什么样的发病机理，不管他临床表现如何，他是临床学家，那是流行病学家应该做的工作，我们做SARS疫苗研究的时候必须找到一个在我们病人身上，能得到的是什么起到了保护的作用。我们发现叫中和抗体的成分，在SARS发病的一个月，到6个月之间，有一个非常稳定的中和抗体产生，什么是中和抗体，就是把病人的血清抽出来以后，在体外与活的SARS病毒混合，再去接种到组织培养细胞上去，这个抗体的多少，就是中和抗体水平的多少，我们把这个指标，完完全全的建立起来，这个指标我认为，可能是我们SARS疫苗研究的一个金标准，就是可以SARS疫苗的设计就是模拟出SARS病人产生中和抗体的机理。就是使这个抗体的产生，能够通过疫苗的接种模拟出来。

　　当然在座的今天有很多CDC的领导同志在，如果这个图你们手有病人更早期的血清，我们可以直接测到从发病几天以后中和抗体情况，现在SARS病人已经超过了半年，继续的研究是我们各地CDC责无旁贷的使命，我们把SARS从发病到恢复期的中和抗体搞清楚，对于疫苗研究是非常有意义的，这方面我们中国有得天独厚的优势，因为我们有五千多例病人。对于SARS病毒大家有一个普遍的概念，认为它的高变异性，这方面是我们SARS疫苗研究的最大制约，我们怎么判定它的变异性呢？

　　第一、我们把广东、北京、河北、内蒙发病的病人血清拿来，进行中和抗体测定，我们再把北京、香港的毒株，总共有6个毒株拿来，和各地的不同血清进行比对，做十字交叉，没有发现全国不同地区的病人中和抗体的差异。说明什么呢？说明我们现在做的疫苗，在广东、在北京、在内蒙都可能能用，这方面的研究是在血清流行病学的条件下进行的，为了使这个疫苗更加有权威性，我们对我们手上的SARS病毒毒株进行全基因序列分析。全基因序列分析，大家知道，加拿大已经走在前面了，他们最早报告了，这是我们发现SARS病毒作为非典型肺炎原形的主要依据。

　　有了病毒，也可以把病毒大规模扩充出来以后，病毒的灭活是整个研究的关键，目前已经突破，能够可以使病毒很好的灭活，能否做成一个好疫苗，还要有一个疫苗纯化工艺的研究，这是国际上的大趋势，在疫苗研究工艺设备方面，大规模生产目的蛋白，包括发酵技术，另外模块化的提纯工艺，使整个疫苗生产，在密闭的环境下进行，灵活的包装设计，体现在第三世界国家用的都非常便宜的疫苗，作为我们来讲，现在在工业化层面上，我们具有最先进培养疫苗用的反映发生器，我们可以进行纯化蛋白质的工艺，我们可以选择更好的包装，进行疫苗的研制。

　　疫苗研究出来以后，要对疫苗进行评价，如何评价它呢，两个指标，一个是安全性，一个是有效性，就疫苗安全性评价指标来讲，全球包括美国的FDA，包括WHO，包括中国都有一系列评价疫苗安全性的方法，包括一般的毒性实验，国民原性实验，热源测定实验，这是规定动物种属做成的，关于SARS这样新发的传染病，没有原来依据的动物实验的数据，只能有科学家进行创新，这方面研究难度非常大。

　　这里我要回顾一下，一个疫苗的研究，应该走这样的路线，从表达目的蛋白做起，然后把病毒灭活，完全消除，因为病原体本身带来的危害，做生产工艺的研究，制备出疫苗，把制备出的疫苗，进行实验动物的研究，证实他的安全有效，最好有保护性，就可以进入临床研究。我们很多疫苗是没有动物模型的，是不能够在动物上证实他的保护效果的，但是也进入了临床，SARS还是很有幸我们得到了好的动物模型，支持我们进入临床研究。我们现在走到了这个阶段，在申请这个临床研究。如果临床研究完成以后，将与这个生产工艺进入疫苗生产，疫苗上市，达到大家期待的疾病控制，是这样一个过程。但是你做疫苗研究的全过程中，必须遵循下边的GLP和GCP的管理规范，为了保证这个规范的执行，研究中有大量的工作是疫苗检测方法的确立，这个难度在于没有任何国际资料参考，没有任何国际参比品参考，完全是国内科学家的研究，目前已经完成检测方法和质量检定标准，这是在技术层面上的报告，可能很多人对疫苗研究的过程不是很熟悉，这张图基本反应了。做什么样的疫苗，最初提的时候有争议的，做任何疫苗研究，必须走后面这些程序，必须执行这些规范。我们现在做的是全病毒的灭活疫苗，我们已经建立了疫苗研究的平台体系，一旦灭活疫苗不能够满足疾病防治的要求，不管他是成本上的，还是技术方面的，我们可以迅速的进行基因工程疫苗以及其他疫苗的研究。这一点就是我们执行策略的时候，我们并不单一的做了某种疫苗，而是与大家密切的携手，要用疫苗来控制SARS这种疾病，至于说用什么样的方法表达我们目的蛋白，只是我们一个小的功能策略，我们随时可以调。这是刚才讲的项目管理里面的关键路径分析，我们在研究里，有太多的路径要走，我们怎么打破潜质因素的限制，怎么解决关键因素点对项目的进展，这点我们在SARS方面取得了非常大的成效。

　　同时我可以跟大家讲，我们不仅仅做了SARS的疫苗研究，更重要的是我们已经做了SARS疫苗生产工艺阶段的研究，就是所谓的中试，假如疫苗临床研究成功，我们可以用最快的速度应急生产出疫苗，给大家提供SARS防治的武器，这一点已经在应急生产，另外一个，我们已经向国家发改委申报了规模化生产，产业化发展的前期的报告，我们希望国家能够超前的批准这个疫苗可能的产业化的这个基础。我希望在座的CDC的疾病控制专家，帮助我们呼吁这件事，假如疫苗研制成功，能够迅速给我们疾病防治提供。

　　这是SARS疫苗研究的大事记，中国的广东在11月份发生SARS流行，香港在3月份培养出这个病毒，加拿大4月初测序，世界卫生组织4月16号宣布了，北京科兴和CDC病毒所，4月23日最早成型了SARS研究的计划，不断的推进，11月14日，完成用于SARS疫苗生产的细胞检定，11月14日，完成了SARS疫苗国家检定，现在进入了临床研究和审批阶段，大家看到这个大事记，回到我的开场白，我们想想1988年的甲肝，十年的时间，与一年的时间对比，今日不同于往日，在高速发展国家强大的体系下，我认为对于我们整个防治研究体系，都起了非常好的作用。

　　现在为止，我的压力还是很沉重，没有很兴奋。但是跟大家分享，经过SARS这段研究，我们现在得到了这样三个方面很大的收获，第一、我们有希望，用疫苗真正的最经济的，最有效地控制SARS的流行。第二、我们具备了在应急状态下，进行疫苗研究的一个漂亮演练，如果疫苗成功的话，我们背后将有一个巨大的技术平台和达到国际水平的科学家团队，不管以后再有什么突发性的传染病，我们都可以应对。第三、终于给了我们一个机会，贡献于世界，假设我们疫苗研制成功，我们致力于向全世界提供这样的资源，与大家共享，我想这是我们最大的一个心愿。

　　我的报告完了，谢谢！

　　提问1：

　　关于我们这个SARS疫苗现在研制进行到了哪一步，前段时间SARS疫苗临床实验者是怎么回事？

　　尹卫东：

　　我刚才打了一张图，我们完成了临床研究，申请临床研究，就是这样一个阶段，非常清楚的一个阶段，大家要是对疫苗的申报，可以到SFDA的网站上去查。

　　提问2：

　　SARS灭活疫苗研制过程，遇到哪些难题，为此课题组做过哪些努力？

　　尹卫东：

　　难题太多了，我想如果要问这个问题，大概分几类，真的是哪个病毒引起的SARS，这是一个难题。第二、动物模型，这个没有可以依赖的，没有可以参考的数据，是由我们科学家自己创建的，我们负责动物的实验人员，有了很大的贡献，有了动物模型才使疫苗更好的评价，这是在模型上。第三、与国际接轨的这些研究的方法的设计以及资料的整理上，因为我们从开始一研究，就受到国内和国际组织的关注，我们如何把这个疫苗的研究，按照一个国际规则来做，这对课题组的科学家是很大的挑战也是一个很大的困难。最后科学家太累了，我们目前为止还是24小时工作状态，从4月份还没有休息过，我们疫苗没有拿出来那一天，我们科学家团队就没有休息，这是一个困难的方面。我只能想这几方面，还有很多很多。

　　提问3：

　　我国SARS疫苗研制，硬件水平和软件水平，有无差距。

　　尹卫东：

　　软硬很难比，我只能分别来回答，硬件水平，我们有一个可以达到美国FDA和世界卫生组织GLP水平，这个硬件已经具备了，软件从我们国家新颁布的药品管理办法，基本上与国际接轨，软硬我们都应该打赢这场仗。

　　提问4：

　　SARS疫苗到目前为止，研制投入了多少经费，还需要再投入多少经费，另外请您预计什么时候能够上市，还有就是说SARS疫苗目前有多少个小组进行研究，你怎么评价你小组的工作？

　　尹卫东：

　　花了多少钱保密，但是我们国家在SARS疫苗研究上，是迅速地给予了很大的投入这是第一。

　　第二、疫苗什么时候上市？能早一天，不早两天，能早一个小时，不早两个小时，这是我们的使命作为疫苗研究的课题组来讲，我们还没有完成任务。所以我们的愿望比所有的人，都急切，我们会盼着最早能够上市。

　　最后一个问题，有多少人做SARS的疫苗，我希望越多越好，我们这个课题组，应该是这些研究人员里面的一股力量。评价非常努力，非常非常努力。

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